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【九游老哥俱乐部分享】注射劑無菌保證工藝研究與驗證常見技術問題(一)

日期:2020-09-11

 [注:以下均為2008年度第一期講習班(注射劑無菌保證工藝研究與驗證技術要求)參會代表所提問題,本期講習班講習組根據目前的有關技術要求,經過認真梳理、分析、總結後,現予以發布,並就相關問題進行討論與交流。]

    1、按照歐盟決策樹的要求,不能達到121℃,15分鍾滅菌,可選擇F0≥8的殘存概率法。請問,若產品能達到121℃,12分鍾滅菌,是否就不能選擇121℃,10分鍾,同樣,能達到10分鍾,就不能選擇8分鍾,都是F0≥8的情況。
    答:從微生物殺滅的數學模型可知,在初始汙染相同的情況下,滅菌F0值越大,無菌保證水平越高。因此,顯然為降低產品殘留微生物的風險,盡量選擇高的F0值是順理成章的。
    2、在產品質量穩定的條件下,均能滿足121℃,8分鍾和115℃,30分鍾,哪個條件應該優先選擇呢?
    答:不考慮產品理化質量穩定性,理論上這兩種條件達到的F0值幾乎相等,無所謂優選哪個。但實際生產中,還要考慮滅菌器內產品中熱穿透的情況,滅菌器內不同部位的產品實際獲得的F0值的差異,不同滅菌批次間產品的F0的差異等。應該選擇熱分布差異小,產品F0值差異較小的滅菌工藝。
    3、申報資料中的滅菌條件為“101℃2℃,滅菌30分鍾”,這種表示法是否規範?
    答:暫不說滅菌條件為“101℃2℃,滅菌30分鍾”是否規範,“101℃2℃,滅菌30分鍾”本身不能稱為終端滅菌,因“101℃2℃,滅菌30分鍾”幾乎不能計算F0值。滅菌條件的表示可以參照中國藥典2005年版二部附錄168滅菌法,121℃15min或116℃40min。
    4、同品種10ml、20ml注射劑,采取相同的滅菌方式是否合適?
    答:同品種10ml、20ml注射劑,可以采取相同的滅菌方式,但應進行熱穿透試驗,考察不同體積樣品的熱穿透是否有一致,同時考慮采用的滅菌方式應能保證大體積產品的無菌保證水平。
    5、選擇最高無菌保證水平的滅菌工藝,可能會與產品的質量,如有關物質、穩定性等方麵有衝突,如何平衡這一矛盾?另外,國外上市的是粉針劑,國內申報時是否還需要進行滅菌工藝的選擇研究?
    答:實際上,在進行滅菌工藝選擇研究過程中就應該進行不同滅菌條件下樣品質量變化的研究,選擇滅菌工藝的過程也是平衡無菌保證水平和(樣品質量)理化指標的過程,在產品有臨床需求的情況下,滅菌工藝的選擇應以其自身能達到的最高無菌保證水平為原則。對國外上市的粉針劑,國內申報時也應對其采用粉針劑型進行研究,如主藥確係對熱、對水分不穩定,則可以采用與國外相同的粉針劑;如果主藥不是對熱、對水分不穩定,則應根據主藥的性質選擇無菌保證水平高的劑型。
    6、最終滅菌工藝的選擇原則是首選F0≥12,而不是F0≥8;還是隻要達到F0≥8即可?
    答:可參考歐盟滅菌工藝選擇的決策樹。
    7、決策樹中殘存概率法是否亦優先選擇121℃的溫度條件?
    答:不一定,要根據產品的穩定性確定,如果采用更高溫度和更短的時間能滿足殘存概率法時,可能比較低溫度,更長時間的滅菌條件對產品更有利。如果產品不能耐受121℃的高溫,則可以降低溫度,並保證微生物的殘存概率小於10-6。
    8、對熱不穩定藥品(如蛋白質類、生物製品等),應該直接進行無菌生產工藝的驗證。
    答:對熱不穩定藥品(如蛋白質類、生物製品等),首先應對采用的無菌工藝進行研究,是采用除菌過濾+無菌生產工藝,還是采用無菌組裝工藝;然後再對無菌工藝進行驗證。
    9、是否在產品注冊申報時就已形成本產品的完整的工藝規程中規定的各項參數的驗證?
    答:藥品注冊管理辦法規定,申請人在申報“藥品注冊申請表”後,經藥品審評中心審評符合規定的,通知申請人向藥品認證管理中心申請生產現場檢查,現場檢查目的是確認核定生產工藝的可行性,同時抽取1批樣品,並規定樣品的生產應當符合GMP要求。由此可見,申報產品注冊時,應對用於正式上市產品生產的工藝有了足夠的認識。這種認識是建立在產品和工藝開發,擴產、設備和係統的驗證以及驗證批的生產整個過程上的。驗證批的目的是要證明在規定的工藝參數的範圍內,工藝過程能始終生產出合格的產品來。因此,在進行驗證批生產前,應已充分了解並能控製工藝中各種關鍵的可變因素。
    10、在進行滅菌工藝驗證時,一般會放置一個校驗的探頭在滅菌櫃控製探頭旁邊,這兩者之間的溫度差異有什麽要求?是否應按校樣標準,隻允許±0.5℃的偏差?
    答: 一般來說:
    a:滅菌器自帶的獨立的記錄探頭與監控探頭就應完成足夠的驗證數據,然後對存在的偏差作修正;
    b:驗證所用的測溫探頭的精度應優於滅菌器自帶的記錄探頭和監控探頭;
    c:驗證本身的作用之一是對滅菌器自帶的監控探頭和記錄探頭進行修正,以便正常使用時達到較為準確的溫度值。
    目前沒有找到“隻允許±0.5℃的偏差”的說法。

 

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